重心放在印度,而不是像曼努埃尔一世那样专注于阿拉伯。他认为,印度的潜力更大,战略意义更为重要。
当时的印度总督杜阿尔特·德·梅内塞斯(Duarte de Menezes)因无能和腐败引发了多方不满。若昂三世决定用达·伽马替代梅内塞斯,希望凭借达·伽马的名声和过往成就,能够在葡属印度建立权威,改革当地政府,并制定新的策略。1524年,若昂三世正式任命达·伽马为印度总督,这是继1505年弗朗西斯科·德·阿尔梅达(Francisco de Almeida)之后,第二个获此殊荣的人。此外,达·伽马的第二个儿子埃斯特万(Estêv?o)被任命为印度海军指挥官,取代梅内塞斯的兄弟。若昂三世还承诺,达·伽马的几个儿子可以先后担任葡萄牙麻六甲舰队的队长。
1524年,达·伽马以“武力至上的问题调停者”的身份前往印度,意图替换无能的梅内塞斯并巩固葡萄牙在印度的统治。他派遣了更多的军舰到东非和西印度,以加强葡萄牙在这些地区的控制。然而,命运弄人,达·伽马在抵达印度果阿不久后,不幸感染了疟疾。12月,他在卡利卡特病逝。达·伽马的遗体被火化后,安葬在印度柯钦的圣法兰西斯教堂。
达·伽马的去世对葡萄牙在印度的事务产生了重大影响。他的去世不仅意味着失去了一位经验丰富的领导人,也使得葡萄牙在印度的改革计划暂时停滞。尽管如此,达·伽马的遗产仍然影响深远。1539年,他的遗体被运回葡萄牙,重新安葬在维迪格拉(Vidigueira),以表彰他对葡萄牙的杰出贡献。
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